中國科學家發現基因活性調控新機制 為癌癥提供

該院藍斐教授實驗室和施揚教授-石雨江教授實驗室合作發現:癌細胞中染色質的增強子一旦失控,會過度強化附近癌基因的活性,導致細胞異常甚至癌變。研究同時發現,這一區域的RACK7蛋白質、去甲基化酶KDM5C可限制此類增強子活性,使基因表達保持在正常范圍,從而有效抑制癌變。這項成果將可為癌癥的個性化治療提供新的藥物靶點和治療思路。
  
 
  長期以來,科學家認為DNA作為細胞主要遺傳物質基礎,攜帶遺傳信息片段,這也被稱之為基因。漫長進化過程中,DNA序列發生緩慢變異,以此適應環境變化。然而真實情況是,生物體適應外部環境的速度,遠高于基因突變速度,很多生物學現象的變化速率,遠高于DNA變化頻率。僅靠DNA序列本身,無法完全應付外部環境變化。作為遺傳物質載體的染色質上,還存在另一種物質———組蛋白。組蛋白纏繞著DNA鏈,支撐和保護著DNA;它們在穩固基因組之時,調控基因表達。
  
  藍斐教授介紹說,于2011年啟動的該項研究進展并不順利。“這個RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中,我們知道那背后是壯麗的奇景,但始終不能得窺門徑。”3年之后,本論文的共同第一作者生物醫學研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發現“增強子過度活化態”,并證明其與RACK7之間存在關聯,這才“摸準了脈”,之后的研究便水到渠成。
  
  實際上,由于改變增強子活性比改變基因序列更容易實現,因此具備極大的應用前景,它已成為近年來表觀遺傳領域的一項研究熱點。只是在這項新發現以前,學界未意識到H3K4的甲基化動態變化發生在增強子上,因而并未發現該調控的具體機制。該研究的創新在于,在組蛋白上為基因活性找到調控開關。
  
  此次研究的對象發生在組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)上的甲基化。這一賴氨酸可出現多種甲基化狀態,一般認為,高甲基化態(H3K4me3)出現在基因起始區,低甲基化態(H3K4me1)則標記著增強子區。增強子本身并非基因,但對附近基因活性調節至關重要,增強子失控可直接導致其附近基因活性失控。研究意外發現,高甲基化態(H3K4me3)也能發生在增強子區,標記增強子的過度活化狀態,并增強附近癌基因活性和細胞轉移能力,由此易造成癌變。研究組“順藤摸瓜”,找到一種名為RACK7的蛋白質,它可吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶,將原本的高甲基化狀態轉化成低甲基化狀態,使周圍基因表達保持在正常范圍,從而阻止細胞癌變。

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